Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键重大突破年度回顾

风湿病科技领域极其重要令人满意年度回顾为我们呈现了在基本上的 2018 年中的所取得的极其重要令人满意，在这些文章中的，该科技领域的主要研究者描绘出了他们挑选的本年度 3-5 项极其重要令人满意，概述了它们的临床情况严重影响，以及对现阶段和未来研究课题的情况严重影响。

该年度回顾在线刊发于风湿科技领域权威刊物 Nature Reviews Rheumatology（情况严重影响遗传物质 IF：15.661）上，小编将背著您领略风湿病科技领域前沿令人满意的精彩内容。

1-皮肤病的持续性和用药

2018 年，皮肤病发病的用药取得了重大令人满意，出现了一种一新由看护分庭抗病毒礼的减少毒素排泄的管理方法，并有结论表明别嘌呤酮也许比非布司他具有更是好的心血管安全性。

极其重要令人满意：

以看护为分庭抗病毒礼的护理可以强化皮肤病病患的治果，而且具有成本高效益 1

非布司他在皮肤病和心血管哮喘病患中的应谨慎可用 2

IL-1β消除丹尼斯嘌呤可以持续性皮肤病发病而不改变毒素排泄水平 3

皮肤病的管理提议

编号

录用意见

1

保健职员必需提供保健具体资讯，做好病患高等教育文书工作

保健职员可用风湿病学会毒素排泄提议展开达标用药，进而提供有效的皮肤病管理

解决问题病患对哮喘的看法，并向他们提供有关皮肤病的性质、可能、关联、灾难性和用药计划的资讯

2

检验皮肤病的情况严重往往和中的风

皮肤病的情况严重往往可以通过皮肤病白玉的普遍存在或影像学上的堆积来检验

对高血压、糖尿病、慢性肾脏哮喘、心血管哮喘、肥胖等共病应展开筛查和适当用药

3

预设毒素排泄浓度的目标

一般病患 6u2009mg/dl

皮肤病白玉皮肤病、堆积性皮肤病病患 5 mg/dl

4

开始降排泄用药

根据普遍存在的中的风必必需减少排泄用药和接续用药的血糖

可用别嘌呤酮作为主力用药

非布司他用药同时普遍存在心血管哮喘的病患必需要谨慎

前提病患对也许在开始减少排泄用药长期十分困难频发的皮肤病发病有持续性措施，有持续性皮肤病发病的行动计划

5

检测毒素排泄和试样排泄用药以事与愿违

每月检测毒素排泄，直到事与愿违

十分困难的随访病患也许借以坚持用药

前提降排泄用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞激素是 RA 潜在的抗病毒病毒用药捷径

长期以来细胞激素多年来是微生一物学的前沿，但在基本上的十年中的，我们逐渐认识到细胞微生一物高能量学在消除免疫反应细胞程序方面的重要性。2018 年的程序研究课题现在合理化细胞激素是类风湿病症的潜在用药小分子。

如何通过新陈激素来诱导炎症的呢？下面我们来看类风湿病症 (RA) 中的细胞激素消除上皮细胞和免疫反应细胞的炎症过程，如下图附注。己糖蛋白激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 关节成细胞分化样滑内层细胞的侵袭性。通过焦磷酸复合一物 GPR91 吸收的焦磷酸抑止肺脏细胞的血管分解，通过低氧抑止遗传物质 1α(HIF1α) 消除血管肺脏生长遗传物质 (VEGF) 分解。单核吞噬细胞中的灭活脂质胺类蛋白激酶 3β(GSK3β) 避免糖酵解和氧化磷酸化减少，酪甲酮酸分解减少，核糖体内层电位减少，核糖体具体内层的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要令人满意：

成细胞分化样滑内层细胞时是糖酵解，表达大量己糖蛋白激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其侵袭变异；阻断 HK2 是一种一新用药策略 1

通过焦磷酸复合一物 GPR91 摄取的焦磷酸抑止肺脏细胞的血管分解变异，通过低氧抑止遗传物质 1α抑制血管肺脏生长遗传物质分泌，避免迁移、侵袭和血管萌发减少 2

在类风湿性病症和冠状动脉哮喘中的，脂质胺类蛋白激酶 3β捷径抑制依赖于内质网到核糖体转运钙，吞噬细胞的激素文艺活动减少 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症程序中的微微生一物组的作用

有系统性哮喘（SLE）是多人体器官自身免疫反应哮喘的说明了，它是由宿主防御捷径的过度酪甲酮酸和对最基本的生命组合而成部分的免疫反应定位造成。在 2018 年，消化道免疫反应和候选病原体的失调扩展到已是 SLE 病症程序中的最前沿的极其重要令人满意。

极其重要令人满意：

在溃疡易感小鼠和有系统性哮喘 (SLE) 病患亚集合中的，病原体从小肠转移到肝脏，也许驱动干扰素具体基因的表达和自身特异性的显现出 1

对核糖体 Ro60 的原始病原体共栖就是指一物展开免疫反应启动，可使易感生物体显现出微生一物体自身免疫反应和哮喘具体的自身免疫反应 2

与湿润肉瘤病患十分相似，SLE 病患消化道芽孢多样性有限；相比之下，这两组病患的口腔芽孢组合而成有很大差异 3

下面是也许造成 SLE 病症的致病微生一物程序示意图：在健康人集合中的，消化道屏障完好，由多种一物种组合而成的消化道芽孢东南面动态平衡状态。频发明显的有系统性哮喘 (SLE) 也许与消化道芽孢多样性有限和消化道屏障受损有关，从而避免许多不同的芽孢具体的免疫反应失调。病原体转移到的水淋巴结和肝脏可避免硝基烃复合一物 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 具体基因的表达减少以及自身特异性的显现出。一时期消化道定植形成 B 细胞托，并且借以微微生一物集合一物种的平衡和对相关自身免疫反应病症催化反应的人类自身蛋白的病原体直向就是指一物的敏感性。暴露于病原体直系就是指一物可以招致自身特异性（例如核糖核蛋白 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 消除来优化用药

Wnt 瞬时传导捷径是目前使用骨质疏松症的合成激素疗法的目标。2018 年的研究课题揭示了更是多关于抑止控制 Wnt 具体瞬时传导的资讯，仅限于天然 Wnt 消除程序和一新合成激素瞬时通路，可以用来摆脱现阶段用药背著来的关键时刻。

极其重要令人满意：

抑止 Wnt 消除在骨中的的回落，这也许是抗病毒硬化蛋白疗法的合成激素作用的平台期可能，也也许是抗病毒 Dickkopf 具体蛋白 1 疗法的有限功效的可能 1-2

Wnt1 瞬时通路也许是一种一新胆固酮复合一物具体蛋白 5 (LRP5) 独立的合成激素捷径 3

之前认为刚毛甲酮酮-1-戊酮是胺遗传物质，基本上也许是抗病毒吸收用药的小分子 4

针对经典 Wnt 瞬时传导的疗法背著来的关键时刻有很多：针对胆固酮复合一物具体蛋白 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的抗病毒硬化剂用药的初始血糖虽然是合成激素的，但会招致天然 Wnt 消除的回落，并在后续相同血糖的用药中的被放大。随着时间的推移，这种回落消除了用药的合成激素作用，避免「用药平台」。2018 年确定了包含 Wnt 瞬时转导和刚毛甲酮酮-1-戊酮瞬时捷径在内的合成（或半合成）瞬时捷径。这些捷径是否受到天然 Wnt 消除回落的约束唯不清楚。攻克 Wnt 消除回落的其他方法是阻断多种消除或扩展无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-必必需性 JAK 消除以前的到来

Janus 蛋白激酶（JAK）消除（jakinibs）通过大量细胞遗传物质抗病毒病毒下游瞬时传导，可有效用药自身免疫反应性哮喘和风湿性哮喘。基本上现在研发出一新 JAK 消除，可以必必需性消除生物体 JAK 细胞捷径，拥有更是窄细胞遗传物质谱，但这些消除与现有药一物相比如何？

极其重要令人满意：

Filgotinib 是一种 JAK1 必必需性消除，在银屑病病症的用药中的非常大，且没有意想不到的安全性弊端 1

非甾体类抗病毒炎药不能接受的强直性脊柱炎病患采用 Filgotinib 非常大 2

2 个 III 期抗病毒病毒证明必必需性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的正确性 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇